Barrymore fue el hermano mayor de Ethel y John Barrymore, y sus padres fueron Maurice Barrymore y Georgiana Drew. Se casó con las actrices Doris Rankin e Irene Fenwick.
Comenzó su carrera en los escenarios a comienzos de los años 1900. En 1907, luego de pasar algunos años en París, volvió a Broadway, donde estableció una reputación como actor dramático. Él probó su talento en algunas obras como Peter Ibbetson (1917), The Copperhead (1918) y The Jest (1919).
En 1924 dejó Broadway por Hollywood. En 1931 ganó un Óscar por su rol de abogado alcohólico en A Free Soul (1931), después de haber sido nominado en 1930 por mejor director por Madame X. Aunque él pudo representar muchos tipos de personajes, como el malvado Rasputin en Rasputin and the Empress de 1932 (en donde co-protagonizó con John y Ethel Barrymore), estuvo, durante los años 1930 y años 1940, estereotipado como un gruñón, pero normalmente dulce, hombre anciano en algunas películas como La isla misteriosa (1929), Gran Hotel (1932, con John), Cena a las ocho (1933, la película también presentaba a John, pero ellos no tuvieron escenas juntos), Captains Courageous (1937), You Can't Take It with You (1938), Duelo al sol (1946), y Key Largo (1948). Por la calidad humana transmitida, es probable que su rol más conocido sea el protagonizado en Vive como quieras (1938), donde encarnó a Martin Vanderhof o, más cariñosamente: Grandpa, como le llamaba su nieta Alice Sycamore, interpretada por Jean Arthur.
Personificó al irritable Doctor Gillespie en una serie de películas del Doctor Kildare en los años 1930 y años 1940, y el rol del título en las series de radio de los 1940s Mayor of the Town. Después de haberse roto la cadera dos veces, quedó confinado en una silla de ruedas, pero siguió actuando. Así se explica por qué interpretó al Dr. Gillespie en silla de ruedas, y por qué no era capaz de interpretar a Scrooge en la versión en película 1938 de MGM, A Christmas Carol.
Barrymore murió el 15 de noviembre de 1954 de un ataque al corazón, y está enterrado en el Cementerio Calvary en el Este de los Ángeles, California.
Tiene una estrella en el Paseo de la Fama de Hollywood en el 1724 de la Calle Vine.
Es el tío abuelo de Drew Barrymore.
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